Filho de Policrômio, da Magna Grécia, atual Calábria, e precisamente da cidade de Santa Severina, assumiu o sumo pontificado após a morte de Gregório III. Foi o último dos papas de origem oriental. Com a rápida eleição e consagração de Zacarias, terminou a sujeição de se esperar a confirmação do imperador grego, ou do exarca de Ravena, seu representante na Itália. Clero, povo e o eleito não quiseram esperar a costumeira confirmação. Não foi um ato isolado. O papa já exercia de fato o governo civil de Roma e arredores.

Aparece nessa época uma expressão nova para designar o ducado de Roma e as colônias agrícolas pertencentes à Igreja: "República dos romanos", "república romana" ou ainda "república santa da igreja de Deus". A palavra república tem o sentido etimológico, e não o atual. O soberano dessa república de direito era o longínquo imperador de Bzâncio, de fato o papa. Ela era chamada santa porque não pertencia à pessoa do papa, mas a S. Pedro, a quem os romanos olham como padroeiro e protetor.

Zacarias, por ter-se declarado a favor de Luitprando contra o duque Trasamundo de Espoleto, recobrou não só as 4 fortalezas que o rei longobardo havia arrebatado, mas também outros patrimônios. Os habitantes do exarcado de Ravena, ameaçados por Luitprando, acorreram ao papa, juntamente com os habitantes da Pentápolis. O papa, apresentado-se diante do rei, o fez mudar de idéia. Em 751, Zacarias, respondendo a uma consulta de Pepino, mordomo do rei Quilperico, aconselhou-o a assumir de direito também o governo da França, e foi ungido rei por S. Bonifácio. O Pontificado de Zacarias durou quase 11 anos, morrendo em 22-3-752.